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万辰娱乐注册:食品及药物管理局审查人员的药

作者:佚名    来源:http://www.cdhajx.com/    发布时间:2019-02-21 21:56    浏览量:

作者进入心灵时代

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柠檬酸焦磷酸铁是洛克威尔公司开发的,并根据路线505(b) )( 1 )应用于食品及药物管理局。 )。 它于1月2日获准在美国上市。 3。2015年。 主要用于治疗慢性肾脏病透析患者的铁流失。。 该药物具有独特的设计特点:患者在每次透析过程中可能会损失5 - 7毫克铁,可以将焦磷酸柠檬酸铁加入浓缩碳酸氢盐溶液中,在透析过程中与透析溶液同时给药,以补充透析造成的铁损失,并减少静脉补铁的频率。

这篇文章的目的是通过食品及药物管理局审查中FDACMC审查者和申请人之间的交流和问题,为我们将来开发这类创新药物、改良新药或仿制药提供有价值的参考信息。。

FDA审查摘要中提供的技术信息详情

在我们开始介绍FDA CMC审核者和申请人之间沟通问题的内容之前,我们将首先通过FDA审核了解审核中提供的关于焦磷酸柠檬酸铁药物的技术信息细节,这将为审核者和申请人之间的沟通内容铺平道路。。

1。 药品基本信息

( 1 )中文名称:柠檬酸焦磷酸铁溶液( SFP )

( 2 )英文名称:柠檬酸焦磷酸铁溶液三尿酸

( 3 )商品名称: Triferic & reg

( 4 )适应症: TRIFERIC用于替代铁以维持血液透析依赖型慢性肾病( HDDCKD )患者的血红蛋白。

( 5 )剂型:透析液(需要额外的碳酸氢盐浓缩液)

( 6 )规格: 27。 2毫克铁(三) / 5毫升(一。e。5。44毫克铁(三) /毫升

( 7 )用途: Triferic & reg1支加入碳酸氢盐浓缩液( 2。5加仑,我。e。9。46L ),然后加入透析液中。透析液中铁( III )的最终浓度为2μM (110μg/L ) ( i。e。27。2mg铁/ 247。5L透析液)。

2。有源元件的基本信息

( 1 )活性成分:柠檬酸焦磷酸铁

( 2 )分子式: ( Fe+3)4(C6H5O7-4)3(P2O7-4)3

( 3 )分子量: 1301。4阿姆河

( 4 )相对分子量:约1312。15Da

( 5 )化学结构:

图1。 柠檬酸焦磷酸铁的化学结构片段单元

焦磷酸柠檬酸铁是由焦磷酸和柠檬酸配体包围的铁离子形成的八面体配位。活性部分被认为是由共享焦磷酸盐和柠檬酸盐的四种配合物组成的序列。活性部分通过质谱、X射线、元素分析和铁含量得到确认。

( 6 )物理和化学性质:

黄绿色,溶于水( > 85g/L ),完全溶于大多数有机溶剂(甲醇、丙酮、THF、DMF、DMSO )。5 %水溶液的pH值约为6。

3。FDA审查摘要中提供的技术信息细节

( 1 )合成过程:没有披露任何细节(合成过程的所有相关部分都被封锁)。原材料和制剂不涉及FDA认可的异常生产工艺单元、创新生产工艺步骤和异常控制策略。

( 2 )处方组成:

( 3 )外观: SPF包含5个。44毫克铁/毫升+透明、绿色或黄绿色注射用水无菌溶液( USP标准)。

( 4 )包装:安瓿(低密度聚乙烯)是主要包装,安瓿包装外部没有油墨标记或其他附件。安瓿外面套有铝复合膜(没有材料的具体信息),为塑料安瓿提供光保护。最外面的用纸盒包装。对塑料安瓿和铝袋的材料进行了提取和浸出试验。

( 5 )产品质量保证信息和风险评估

( 6 )稳定性

①有效期: 24个月( 20 - 25℃),允许偏差为15 - 30℃(但在指定的包装系统中)

②对SFP+碳酸氢盐浓缩液在室温下进行了24小时稳定性研究。

表3。 SFP溶液稳定性测试方案

FDA审查人员提出的制药问题和作者的理解

毒品问题:

1。申请人根本没有提供产品的物理和化学信息。申请人指出,不能获得熔点范围、pKa、pH溶解度特性、粒度、分配系数和吸湿性。然而,这种信息相对容易获得,应该提供。

解释:虽然与小分子化学药物相比,SFP具有复杂的结构、大分子量和简单的给药途径,但FDA仍然要求申请人填写产品中活性成分的物理化学性质参数,特别是pH溶解度特性,FDA认为这一点很重要。

2。药品标准不包括其他铁产品中杂质XX的检验项目

解释:评审者指出的杂质的具体信息被FDA封锁了,但是透露给我们的杂质是其他铁产品中所含杂质的重要线索。根据经验,低分子量铁或不稳定铁是铁制备产品中常见的杂质,需要严格控制。因此,可以推断评论者提到的杂质可能是这两种杂质之一。

3。药品和辅料中的XX超过了美国药典推荐的限值<232 >。洛克威尔解释说,SFP药物中的重金属污染物不会超过AAMI、ISO和EP水限值的XX%。因为美国药典没有关于这种产品的专著,所以美国药典<232 > 不适用于这种药物。考虑要求测定药物中的元素杂质,以确保符合Q3D水平,或者提供不需要测定的原因。

解释:首先被FDA阻止的XX肯定是指重金属杂质。其次,在综述中提供了重金属杂质控制的相关信息。申请人基于耦合等离子体质谱- USP测定了10种重金属杂质 < 232 > 和美国药典 < 233 > 50509094001 - ICP ms法,其中5种分别为砷、钙、铜、铅和汞,并参照USP 232限制≤10g/天的注射药物最大日剂量和ICH Q3D PDE控制各自的限值。其他五种被FDA阻断,但给出的唯一线索是,USP 232《注射药物最大日剂量限制≤10g/天》和ICH Q3D PDE中没有规定或要求这五种被阻断的杂质。

4。在药品批次0804536、0804537和0804538的长期稳定性试验中,XX含量项目在XX个月内失败,XX含量项目在XX个月加速试验中也失败。基于这些故障的结果,1004939使用了XX包装,这在长期和加速条件下符合规定的限制。

解读:根据第一部分提供的基本信息,可以推断出药品在塑料安瓿外被铝箔包覆盖的原因是柠檬酸焦磷酸铁的原料是光敏的,需要避光储存。因此,这个XX内容项目应该与光稳定性密切相关。

5。令人惊讶的是,申请人要求复验期为XX个月。根据Q1E,如果在中间条件下有明显变化,货架期内的指定复验期不得超过长期数据所涵盖的期限。由于XX内容项在XX个月、长期条件和XX个月加速条件下未能达到NMTXX%的限制。因此,XX个月的保质期当然是合理的。

解释:这是保质期和复验期规定的问题,这里不再重复。

药品问题:

6。应将单独的药物释放和稳定性标准整合到一个药物标准中。根据ICH Q6A,普通检验项目应适用于所有新药,包括外观、识别、检验和杂质。应当指出,申请人没有进行杂质(元素杂质)检测和含量均匀性研究。请考虑对这一信息的要求以及没有执行的原因。

解释:关于SFP浓缩液释放和稳定性标准测定项目的相关信息在综述中给出。关于元素杂质的信息可以在上面的问题3中找到。

万辰娱乐 7。对于其他铁产品,XX是要检测和控制的杂质。请考虑XX的额外判定,或者给出不进行常规判定的原因。

解释:关于XX杂质的相关信息,请参考上面的问题2。此外,应该强调的是,SFP中没有实际和潜在的有机杂质,只有无机杂质,即药物中的重金属杂质,由ICP - MS测定和控制。

8。SFP产品的主要包装是由低密度聚乙烯( LDPE )制成的XX安瓿。申请人进行了浸提试验,并鉴定了几种提取物。毒理学评价未包括在摘录报告中。建议清单列出了所有提取物及其XX浓度。并将此信息提供给非临床评审人员进行评审。

解释:不幸的是,这些具体信息无法获得。然而,可以看出FDA非常重视塑料包装材料的相容性测试数据。

9。申请人调查了12周SPF产品和碳酸氢盐浓缩液在周围环境中的稳定性。分别在制备后1、3、6、9和12周测量样品的稳定性。还进行了SPF产品与透析液和透析器的相容性试验。。考虑为两项混合研究提供可接受结果的原因。如果它不能代表实际应用,这些结果的准确性就值得怀疑。

解释:申请人很容易忽略对使用稳定性和与家电材料兼容性的研究,应该强调的是,应该充分考虑实际应用条件和可接受标准的原因。

参考

1。FDA。 保密协议206317的CMC审查。

2。FDA。 NDA 206317的药理学/毒理学综述。

3。FDA。 NDA 206317临床综述。

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